极高骨折风险骨质疏松症的诊疗策略

来源：天津医院骨内科

作者：晁爱军

随着骨质疏松人群数量的增多，骨质疏松的治疗也逐渐受到更多人的关注，与此同时，骨质疏松的治疗药物也逐渐丰富。从最早的生理性雌激素替代治疗，到发现双膦酸酸盐对骨吸收的抑制作用，随后发现特立帕肽和阿巴洛肽对于成骨的促进作用，无不丰富和提高了骨质疏松治疗水平。对骨代谢信号通路的认识，骨质疏松治疗药物也进入到生物药时代，地舒单抗和罗莫佐单抗的出现极大的改变了骨质疏松治疗现状。这些药物都能够有效的改善骨密度，减少骨质疏松骨折的发生，然而，在共性的背后，每个药物也有自己独特的地方，如何恰当地选择合适的药物，是摆在从事骨质疏松治疗医生面前的一个迫切需要解决的问题。

为骨质疏松病人提供个性化、精准化的治疗方案，在保证疗效的前提下，兼顾便利、安全和经济性目前的最佳策略。骨质疏松最大的危害便是骨折，因此，按照骨质疏松骨折风险进行分层，然后提供针对性的治疗，才能够为病人提供最大程度的保护。在这个理念下，骨质疏松专家提出了极高骨质疏松骨折风险这一概念，将以往具有骨质疏松骨折风险的人群进一步的分层。这一理念，在美国内分泌协会指南^[1]、IOF/ESCEO指南^[2]、AACE指南^[3]、英国骨质疏松指南^[4]均有体现，在2022版的中华医学会骨质疏松和骨矿盐分会《原发性骨质疏松诊疗指南》中，也更新了以往骨质疏松骨折分层。

目前的多种方法可以对骨质疏松骨折的发生进行预测，可以根据骨折相关的临床危险因素，比如骨密度、年龄、性别、健康状况、既往骨折史及骨代谢指标等，也可以采用一些工具，比如FRAX工具、澳大利亚的GARVAN工具和英国的QFracture工具都可以用来预测未来骨质疏松骨折发生风险。

在这些临床危险因素中，最重要的当数骨质疏松骨折史和骨密度。在荷兰进行的一项研究^[5]中，研究者招募了4140名绝经后骨质疏松妇女进行了长达10年的随访，结果有2372名女性完成了随访，有924例骨质疏松骨折发生，在第一次骨质疏松骨折后，有26%的随访者再次发生骨折，在这些骨折事件中，有23%发生在首次骨折后1年内，此后骨折发生率逐渐下降，但54%的骨折发生在骨折后5年内。

在第一次骨质疏松骨折发生后1-2年容易发生再次骨折的现象被称为骨质疏松骨折的簇集现象，第一次骨折被称为前哨骨折，急性骨折后再骨折的风险极高，被称为“迫在眉睫”的风险。骨密度对于骨质疏松骨折的发生也有预测作用^[6]，更低的骨密度意味着更高的骨折风险。其他骨折风险预测指标包括在治疗骨质疏松时发生的骨折、服用其它有损于骨骼健康药物时发生的骨折等，在不同的指南中，推荐的极高骨质疏松骨折风险预测指标并不完全相同，但都认同对骨质疏松骨折风险进行分层，对于极高危骨质疏松骨折风险病人应当采用更为积极和有效的治疗方法。在2022版中国指南中，推荐优先选用注射类的药物。

促骨形成和抑制骨吸收治疗是两个不同的骨质疏松治疗策略，虽然有些证据显示二者并不完全冲突，但在大多数情况下并不推荐同时采用这两个策略。目前推荐的一线治疗方案都能够维持或改善骨密度，同时减少骨质疏松骨折的发生，但这些治疗结果多是和未进行治疗相比，想要达到完全避免骨质疏松骨折的发生还有很长的路要走。

就目前的治疗策略来看，在极高危骨质疏松骨折病人，首先选用促骨形成治疗，是比较好的方案。促形成药物包括甲状旁腺类似物和硬骨抑素抗体两类药物。前者应用于临床的药物主要是特立帕肽和阿巴洛肽，在VERO研究^[7]中，与利塞膦酸钠相比，24个月的特立帕肽可以相对降低56%的新发椎体骨折，相对降低临床骨折风险52%，相对非椎体骨折风险下降34%。在ACTIVE研究后续分析^[8]中，作者比较了阿巴洛肽和阿仑膦酸钠对骨折风险的影响，结果显示，阿巴洛肽在治疗过程中，椎体骨折风险较阿仑膦酸钠低，相对风险下降71%，但非椎体骨折和临床骨折风险比较未达统计学差异，但这个研究并非直接的比较，因此在解读的时候还需要明确这一点。在ARCH研究^[9]中，比较了罗莫佐单抗和阿仑膦酸钠对于骨折的效果，结果12个月时，罗莫佐单抗可以相对降低新发椎体骨折风险37%，临床骨折风险相对下降28%。在这些与一线双膦酸盐的比较研究中，促成骨治疗都显示了更好的降低骨折风险的作用。因此，对于具有极高骨质疏松骨折风险的患者，应当选用促成骨治疗。

当然，目前的研究都不支持更长时间的连续应用促成骨治疗，除了费用和使用方法之外，长期使用促成骨药物，其对骨密度的改善作用还是会逐渐减低，因此在选用促成骨治疗时，要注意既要保证最低的治疗时长，也要在结束促成骨治疗时序贯抑制骨吸收治疗，避免已经获得的骨量出现再丢失。在使用促成骨治疗药物后序贯双膦酸盐类药物或是地舒单抗都可以保持获得的骨量。

对于首先使用过抑制骨吸收药物的人群，在出现新发骨折或发现病人仍然处于高骨质疏松骨折风险时，指南^[10]推荐可采用罗莫佐单抗或特立帕肽，但签于有些研究表明从抗吸收药物转换为促形成药有短暂骨密度下降的可能^[11]，而既往骨质疏松治疗也会影响到罗莫佐单抗的治疗效果，推荐对骨质疏松病人如果评估为极高骨折风险，首先选用促形成治疗。

综上所述，随着骨质疏松治疗理念的不断更新，对骨质疏松病人进行风险分层，用于指导骨质疏松治疗策略的选择是一个比较好的策略，对于极高骨质疏松骨折风险病人推荐首先考虑促骨形成治疗，然后序贯抑制骨吸收治疗，能够最大程度的保护病人，减少骨质疏松骨折的发生。当然，骨质疏松治疗最大的挑战还是来自于骨质疏松治疗长期坚持，对医生和病人来说，这可能仍然是目前骨质疏松最大的障碍。

作者简介

晁爱军，天津医院骨内科主任，硕士，副主任医师。擅长骨质疏松和骨代谢相关疾病的诊疗。

学术任职：中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会委员，天津医学会骨质疏松与骨矿盐疾病分会副主任委员，天津市医学会科学普及分会副主任委员，天津市医学会内分泌学分会委员，中国保健学会骨质疏松委员会常委，中国老年学学会骨质疏松专业委员会常委

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